领导人会议是大湄公河次区域经济合作的最高决策机构，每三年召开一次，各成员国按照国名字母顺序轮流主办。部长级会议每年举行一次，下设专题论坛和工作组。
　　2002年11月3日，首次领导人会议在柬埔寨首都金边举行。与会6国领导人总结了过去10年取得的成就和成功经验，确认了未来10年的合作前景及承诺，进一步加强了6国伙伴关系。朱镕基总理出席会议并作了主旨发言，敦促湄公河各国加强合作，发挥各自优势，加快经济增长步伐。会议批准了《次区域发展未来十年战略框架》，使次区域合作进入了一个新阶段。会议还发表了联合宣言并决定，今后每3年在成员国轮流举行一次大湄公河次区域领导人会议。会后，有关国家签署了《大湄公河次区域便利运输协定》谅解备忘录、《大湄公河次区域便利运输协定》中方加入书和《大湄公河次区域政府间电力贸易协定》。
　　2005年7月4日至5日，大湄公河次区域经济合作第二次领导人会议在云南昆明举行，会议主题为“加强伙伴关系，实现共同繁荣”。温家宝总理在会议开幕式上发表了讲话。会议通过了《昆明宣言》。与会6国签署了便利客货运输、动物疫病防控、信息高速公路建设和电力贸易等多项合作文件，批准了GMS贸易投资便利化行动框架和生物多样性保护走廊建设等多项合作倡议。会议确立了以“相互尊重、平等协商、注重实效、循序渐进”为主要内容的合作指导原则，次区域合作由此迈上新台阶。
　　2008年3月30日至31日，大湄公河次区域经济合作第三次领导人会议在老挝万象举行，六国领导人将围绕“加强联系性、提升竞争力”的主题，就加强基础设施互联互通，贸易运输便利化，构建伙伴关系、促进经贸投资，开发人力资源、增强竞争力，可持续的环境管理，次区域合作与发展伙伴关系等六大方面的合作构想交换意见。中国国务院总理温家宝将在会上全面阐述中国对大湄公河次区域经济合作及未来发展的主张，提出中方倡议和举措。